每次春节过后都会有些惆怅，因为再次迎来这个国人最重要的节日又要再等一年了！这一年的春节真是有着太多的不同，无论是节前人们花样返乡的各种喜悦，还是除夕夜空绽放的灿烂烟花，笔者真切感受到了幸福生活的美好回归。无需特别去感谢，更不要去埋怨，缅怀离开的家人，珍惜眼前的生活！没时间去感慨，因为苦逼的国自然申报又开始了！朱玉萍院长问我国自然是不是成了心病了？我说不是心病，是心脏病！
本期GIST月评检索了来自Pubmed 2022.12.26-2023.01.27的GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文的论文，共42篇，中国学者发表论文17篇，包括宝岛台湾两篇，叶颖江/高志冬教授团队、周永建教授团队、孙燕教授团队、赵群院长团队均有高质量文章发表，在此向各位教授同道表示祝贺。本期选择了13篇进行解读，其余文献进行列表。本期缺乏重量级临床研究与基础研究报告，但部分文献仍值得阅读与学习，包括两位GIST领域学术大咖美国Henrich教授与芬兰Joensuu教授分别撰写了药物医治的述评，GIST免疫微环境与直肠GIST系统综述、时隔多年再次检索到GIST放疗研究、NTRK融合GIST病例、平滑肌瘤内微小GIST、遗传性GIST经典个案值得大家阅读与学习。
本期文献月评检索与文字排版得到了范雯霏女士的大力帮助，同时感谢再鼎医学GI团队协助进行论文标题首页的排版与编辑，最后感谢刘丹博士的校审！
在2000年代早期，由于缺乏有效的治疗，晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的预后非常差。在世纪之交酪氨酸激酶抑制剂的研发明显提高了GIST患者的总体生存率。伊马替尼在酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST的首次临床试验中取得了巨大成功，使其被批准用于晚期GIST的一线治疗；研究对所有参与者开放，不限于任何GIST亚型。导致批准晚期GIST二线、三线和四线治疗的试验也对所有晚期/转移性GIST患者开放。只有回顾过去，我们才认识到分子亚型在这些研究观察到的结果中所起的作用。在这篇综述中，我们讨论了致使美国食品和药物管理局批准伊马替尼（一线）、舒尼替尼（二线）、瑞戈非尼（三线）和瑞派替尼（四线）治疗晚期KIT突变型GIST的研究。此外，我们回顾了有关GIST分子亚型的信息如何被用于加速批准非KIT突变GIST的其他靶向疗法，这些致使FDA批准了额外的五种用来医治特定GIST分子亚型的其他药物。我们还讨论了我们对分子亚型的理解将如何在下一代治疗晚期GIST的治疗方法中发挥作用。
伴随1998年GIST的特征性标志c-kit的出现，以及伊马替尼、舒尼替尼等TKI的相继问世， 晚期GIST患者的总体生存率得到非常明显提高，GIST的治疗进入了分子靶向治疗时代。这篇综述先是回顾了传统的GIST一、二、三、四线的治疗方法，但又指出这些治疗方法对于一些非KIT突变GIST患者的治疗效果很有限，对于非KIT的特异性突变，粗犷地使用传统治疗药物反而会弊大于利。我们迫切地需要利用精准医学的方法来加快对于非KIT突变GIST的药物研发，现在基于GIST亚型的分子基础的精确医学方法在罕见的GIST亚型中取得了巨大的成功，已有五种用来医治特定GIST分子亚型的特异性靶向新药正在研究中，相信这些药物在以后能为特定的一部分罕见GIST亚型患者带来更好的预后。同时在研发针对特异性突变GIST新药的过程中，也离不开ctDNA检测技术的慢慢的提升与我们对GIST耐药和各种GIST亚型分子结构的深入了解。在这个精准医学不断取得巨大进步的时代，随着各种特异性靶向新药的出现，笔者也相信未来晚期GIST患者的治疗会越来越有明确的目的性和有效。
1. 噻唑啉[5,4-b]吡啶衍生物作为克服伊马替尼耐药的c-KIT抑制剂鉴定★★★
c-KIT是一种很有前景的GIST治疗靶点。为了鉴定能够克服伊马替尼耐药的新型c-KIT抑制剂，作者合成了31种新型噻唑啉[5,4-b]吡啶衍生物并进行了SAR研究。我们观察到，在这些物质中，6r能够显著抑制c-KIT，并显著抑制GIST-T1癌细胞的增殖。有必要注意一下的是，6r对伊马替尼耐药的c-KIT V560G/D816V双突变体有效。与舒尼替尼相比，6r对c-KIT D816V Ba/F3细胞的差异细胞毒性高于亲本Ba/F3细胞。此外，激酶panel分析表明，6r具有合理的激酶选择性。研究之后发现，6r通过阻断c-KIT下游信号通路，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，显著抑制癌细胞增殖。此外，6r显著抑制了GIST-T1细胞的迁移和侵袭，以及细胞的非锚定生长。本研究为设计克服伊马替尼耐药的新型c-KIT抑制剂提供了有用的SAR信息。
克服伊马替尼耐药是目前GIST治疗的重点和难点。在GIST靶向治疗领域，已有多个后线药物被批准用于临床治疗，如二线药物舒尼替尼、三线药物瑞戈非尼、以及四线药物瑞派替尼及阿伐替尼等。然而，这些后线药物的疗效有限，舒尼替尼、瑞戈非尼以及阿伐替尼仅对部分基因突变类型GIST有效。不同于传统TKI，瑞派替尼通过独特的双重作用机制发挥抑瘤作用，能够广泛抑制c-KIT和PDGFRA突变，在GIST四线治疗中疗效显著。此外，瑞派替尼二线治疗GIST的INTRIGUE研究显示，瑞派替尼二线治疗GIST的疗效较舒尼替尼更好，且具有更优的安全性和更好的耐受性，有望成为GIST患者的二线治疗选择。在新药研发领域，噻唑啉[5,4-b]吡啶支架被用于发现针对PI3K， ITK， BCR-ABL，RAF和VEGFR2的各种激酶抑制剂。本研究中，作者合成了31种新型噻唑啉[5,4-b] 吡啶衍生物，并对c-KIT酶和c-KIT激活细胞进行了构效关系研究。研究结果为，6r对具有比伊马替尼更高的酶促活性和抗增殖活性。与伊马替尼相比，6r对c-KIT V560G/D816V双突变体具有更高的酶抑制活性及抗增殖活性。本研究证实噻唑啉[5,4-b] 吡啶衍生物有望作为一种有效的抑制肿瘤生长工具，为开发GIST治疗药物奠定基础。比较遗憾的是，在本研究中，作者并未对6r的体内抗瘤活性及毒副作用进行研究。
2. 肿瘤相关巨噬细胞通过CXCL2/CXCR2介导GIST细胞转移★★★
背景：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与多种实体瘤的进展和预后差有关，但其在GIST中的调控机制尚不清楚，该研究旨在探索GIST微环境中TAM来源的趋化因子促进肿瘤转移的机制。
方法：运用生信方法分析GIST原发灶及转移灶中M2型TAM相关markers及CXCL2的表达水平，并分析CXCL2与M2型TAM（M2-TAM）相关markers的相关性。用免疫荧光方法检验测试肿瘤组织中CXCL2及M2-TAM相关markers（CD68与CD206）的表达。ELISA方法分析转移及非转移患者血清中CXCL2浓度。流式细胞仪分析THP-1细胞的分化，GIST细胞的功能分析包括细胞活性、侵袭及迁移能力，运用western blot方法检验测试上皮间质转化（EMT）相关蛋白表达。建立小鼠肝转移模型，运用H&E染色及免疫组化方法评估CXCL2及EMT相关基因对肝转移的影响。
结果：生信分析发现M2-TAM相关markers及CXCL2在GIST转移灶中均高表达，且CXCL2与TAM在肿瘤组织共定位。体外细胞功能实验发现，M2-TAM分泌的CXCL2可促进GIST细胞的侵袭、迁移及EMT，抗CXCL2抗体能阻断CXCL2引起的促转移效应。此外，沉默GIST细胞中的CXCR2也可抑制CXCL2引起的促转移效应。体内动物实验进一步证实CXCL2促进GIST肝转移。
结论：该研究初步揭示出GIST肿瘤微环境中M2-TAM通过分泌CXCL2促进肿瘤转移的机制，为研发靶向M2-TAM的免疫治疗策略提供了理论依据。
在多种肿瘤免疫治疗百花齐放的当今，GIST显得不合群。在靶向治疗领域，GIST起了一个大早，在免疫治疗领域，GIST能否在收场之前赶个晚集拭目以待。在GIST前期的一些探索中，传统免疫检查点抑制剂或许无法登上舞台了，但免疫治疗在GIST领域中的前景或方向探索，业内一直未放弃过。该研究就是围绕肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）开展了探索，说到TAM，对于非免疫学专业的笔者来说，既熟悉又不熟悉，熟悉的是其是肿瘤微环境中的重要成员，且笼统分为两大类：促炎的M1型和抑炎的M2型，因此在抗肿瘤免疫治疗中，我们大家都希望肿瘤微环境中能有较多比例的M1型巨噬细胞；不熟悉的是TAM的细致分型其实很多，功能也是具有阴阳两性，时好时坏，捉摸不透。回到该研究结果，比较容易理解，作者基于已有数据库和采集的少量样本，发现M2型TAM比例和趋化因子CXCL2表达在GIST转移灶中高于非转移灶，以此在体外细胞及体内肝转移动物模型中进行了验证，证实了M2型TAM分泌的CXCL2可促进GIST细胞的恶性表型及转移。虽然众多研究都提示靶向M2-TAM治疗肿瘤的前景，但靶向TAM抗肿瘤的最大的目的并非杀死巨噬细胞，而是让其更好的发挥协同抗瘤作用。目前大部分药物针对TAM靶点分子的研发，如CSF-1R、CD47、CD40等，这些新靶点药物虽尚未获批，但也在临床探索中展示出一定应用前景，不知最后花落谁家，也或许雨露均沾。
1. 携带NTRK融合基因的胃肠间质瘤：一项临床病理、免疫表型和分子研究★★★★
胃肠间质瘤（GIST）中最常见的突变是KIT或PDGFRA突变。近来，有研究报道野生型（WT）GIST中出现神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，引起研究者和医务人员对于使用原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂治疗NTRK融合GIST的关注。本研究旨在探索从WT GIST中筛选NTRK融合病例的可行方法。本研究使用荧光原位杂交（FISH）、二代测序（NGS）和免疫组织化学（IHC）方法在46例WT GIST中筛查NTRK重排，并对三种方法的检测结果作比较；检索文献报道的NTRK融合GIST病例，结合本组病例进行临床病理分析。本组病例中鉴定出2例ETV6-NTRK3融合GIST，其中Pan-TRK免疫组化阳性的仅有1例（50%）；另一方面，在6例Pan-TRK阳性的GIST中，只有1例（17%）携带NTRK融合基因。文献回顾也显示，在筛查NTRK融合GIST时，FISH和NGS具有很强的一致性，而Pan-TRK IHC检测的价值有限。对临床和病理特征的分析显示，NTRK融合GIST在胃部的发生率较低，通常肿瘤体积较大、多呈上皮样细胞型，且具有较高的复发风险。迄今为止，GIST中NTRK3融合的检出率高于NTRK1融合。本研究得到的初步结论：与FISH和IHC相比，NGS是筛选WT GIST中包括NTRK融合基因在内的分子变异的首选方法。鉴于NTRK融合GIST的罕见性，未来应继续开展大样本研究及机制研究。
NTRK家族由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因组成，分别编码TRK A、B和C。NTRK基因与伙伴基因发生融合后，TRK融合蛋白处于持续激活状态，引发信号级联反应，从而促进肿瘤的发生、发展。TRK抑制剂，如拉罗替尼（Larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib），已被批准用于多种NTRK融合肿瘤的治疗，为多种肿瘤的晚期患者提供了新的治疗机会。因此，对于TKI不敏感的WT GIST患者，筛查NTRK融合基因具备极其重大的临床意义。但是，GIST属于NTRK融合发生频率低的肿瘤，NTRK融合发生频率高的肿瘤（例如分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤等）中的NTRK融合检测流程可能不适用于GIST。本研究评估了IHC、FISH和NGS（DNA和RNA）在WT GIST中筛选NTRK重排的优势和不足。理论上，FISH是检测融合基因的金标准；但是FISH检验测试价格昂贵，对设备和技术的要求高，且特定探针只能检测特定的基因融合或基因断裂，更适合用于验证基因重排，而不是在基因重排发生率低的肿瘤中进行筛查。NGS虽然价格昂贵，但是一次检测能够给大家提供多个基因的分子变异（包括突变、扩增/缺失、基因融合和SNP等），适用于WT GIST或耐药GIST中罕见分子变异的筛查。目前，多数NGS检测是基于DNA的，虽然DNA较为稳定，但很难设计覆盖所有内含子的探针，因此会出现漏检。而基于RNA的NGS则完全覆盖了所有外显子，降低了漏检的可能性，还可以提供基于mRNA水平的融合蛋白的直接证据；但是固定、石蜡包埋组织中的RNA不稳定且容易降解，降低了基于RNA的NGS的检测效率。本研究使用了基于DNA和RNA的NGS联合检测，1例NTRK融合由DNA层面检出，另1例由RNA层面检出，印证了基于DNA和RNA的NGS联合检测的必要性。相信随检测技术的进步，NGS的费用会不断下降，质控和结果解读也会逐渐完善，能够更有效地服务于肿瘤精准诊治。但是，对于目前不能进行NGS或FISH检测的医疗机构，Pan-TRK IHC染色具有一定的提示意义，并且成本和技术方面的要求均较低，能够直接进行NTRK融合GIST的初筛。必须要格外注意的是，鉴于IHC的特异性和敏感性受限，对于Pan-TRK 阴性的GIST尚不能排除NTRK 重排。因此，建议有治疗需求的WT GIST患者尽早去专业的医疗机构进行更精准的检测，使患者最大限度地获益。
这篇文章是本课题组研究野生型GIST时的副产品，非常荣幸能够发表于Cancers。因为摘要字数的限制和临时更改非结构化摘要格式，本文摘要未能反映出文章的亮点，反而文章概述（Simple Summary）更能突出本研究的意义。因为NTRK融合GIST非常罕见，本课题组仅得到2例NTRK融合GIST，投稿前也仅检索到5篇共计10例NTRK融合GIST的报道，因此仅完成了小样本的临床病理分析。在此，借助GIST月评的平台，抛砖引玉，希望感兴趣的医生和研究人员一起进行多中心研究。
背景：胃肠道间质瘤(GIST)目前被认为是一种潜在的恶性肿瘤，早期诊断是改善其预后的最佳途径。因此，开发一种辅助诊断该疾病的新方法将具备极其重大意义。
结论：随着双光子显微镜技术的一直在改进和完善，这项技术有望成为GIST的有效检测工具并让我们更好地管理这项疾病。
该研究所提取到的8种GIST形态特征中，统计分析表明纤维面积、密度和交联密度存在非常明显差异，这三个变量可当作GIST诊断种区分正常组织和异常组织的光学生物标志物。肿瘤侵袭常引起结缔组织增生反应等胶原重组，因此肿瘤微环境中的胶原纤维会增厚、变粗、趋向混乱，胶原密度的增加则会促进促进肿瘤进展。该研究引入基于双光子自发荧光和二次谐波发生的双光子成像技术用于检测GIST，并结合自动图像处理技术提取得到相应组织架构特征，初步证实了该技术用于GIST诊断的价值。期待后续更多双光子显微镜应用于GIST诊断的研究报道发表，为该技术的应用推广提供更多支持证据。
患者62岁女性，主诉胃部烧灼感就诊。内镜超声显示胃壁第四层有一个32.6mm×10.6mm的低回声肿瘤，肿瘤内发现高回声区，多普勒超声显示血供减少。患者接受了腹腔镜楔形切除术治疗胃粘膜下肿瘤。组织病理学显示，肿瘤起源于固有肌层，边缘良好，无包膜，由梭形细胞组成，胞浆深嗜酸性，雪茄状细胞核排列成交叉束状，形态学符合平滑肌瘤的典型特征，肿瘤内发现细胞增多区域，直径约为5.0mm。该病灶中的细胞外观饱满且呈梭形，在胶原基质中显示淡嗜酸性丝状细胞质，核异型性轻微，未发现有丝分裂。免疫组织化学上，大多数肿瘤细胞SMA和结蛋白阳性，支持平滑肌瘤的诊断。相反，这些肌样标记物对梭形细胞的特殊病灶基本呈阴性，并对CD34、c-Kit和DOG1表现出强烈的免疫反应性，证实了它们的间质细胞具有Cajal样表型。根据形态学发现和免疫组化，怀疑胃平滑肌瘤内存在显微胃肠道间质瘤（microGIST）。Sanger测序在解剖的microGIST中揭示了KIT外显子11（c.1673_1674insTCC）的插入突变，但在平滑肌瘤中没有发现。
作者认为平滑肌瘤内GIST发生的可能机制包括。（1） ICC的增殖可由平滑肌瘤以旁分泌方式产生的生长因子或细胞因子诱导，并可转化为关键遗传事件（如KIT或PDGFRA突变）导致的肿瘤过程。（2） 目前的GIST和平滑肌瘤可能起源于共同的祖细胞，或者其中一个可能代表另一个的转分化。（3） 目前的GIST和平滑肌瘤是具有独立发病机制的碰撞肿瘤。
阴差阳错，这篇文献由于检索晚了，留给了笔者，拿到全文才发现是病理领域的一个有意思的个案，这篇文献如果分给天肿病理科的孙燕教授解读一定会更加专业。让笔者从病理微观视角来点评，的确有点困难，记得笔者大学时病理学好像只考了78分，班里成绩好的同学能考到95分以上，从当时开始，笔者真正认识到，原来很多事情不是靠努力就能实现的！当然，大学时笔者读书也的确不太努力，阶梯教室抢座位也的确抢不过这些学习好的娃们！
回到这篇文献，回到临床视角来看待这个病例，笔者的确没有遇到过病理科的同事发过这样的诊断报告，在大多数情况下要病理科的同事去回溯一些可疑的病例。我们容易联想到几个类似的临床病例，即初始诊断GIST，手术切除后TKI辅助治疗期间发现腹腔新发病灶，二次手术切除后病理提示为韧带样纤维瘤等其他软组织肉瘤。结合本文文献，对这样的病例我们支持文中作者的第二个解释原因，即包括GIST在内的部分软组织肉瘤存在共同起源，生长过程中因为某种因素包括TKI抑制，导致肿瘤向另外一个方向转化。这提醒医生，在遇到TKI特别是伊马替尼治疗肿瘤没发生任何变化时，需要警惕出没出现了类似情况的发生，并评估再次实施手术的可行性。
1. 人工智能在内镜超声图像预测胃肠道间质肿瘤中的应用：与内镜超声医生的发展、验证和比较★★★
背景/目的：内镜超声（EUS）诊断胃上皮下病变（SELs）的准确性受到经验和主观性的影响。人工智能（AI）在这一领域取得了显著的发展。本研究旨在开发一种基于AI的EUS诊断模型用于诊断，并通过外部验证评估其有效性。
方法：我们利用来自两家医院的EUS图像开发了基于ResNeSt50的EUS-AI模型，以预测来自固有肌层的胃SELs的组织病理学。利用从其他四家医院获得的EUS图像，也验证了该模型的诊断性能。
结果：从367例（375 SELs）中选择2057张图像构建模型，从106例（108 SELs）中选择914张图像进行外部验证。该模型对图像验证组胃肠道间质瘤)和非胃肠道间质瘤的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为82.01%、68.22%、86.77%、59.86%和78.12%。肿瘤外部验证集的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为83.75%、71.43%、89.33%、60.61%和80.56%。EUS-AI模型比一些医生表现出更好的性能（特别是特异性）。该模型有助于提高某些内镜超声医生的灵敏度、特异性和准确性。
结论：我们开发了一个EUS-AI模型，将源自固有肌层的胃SELs分为胃肠道间质瘤和非胃肠道间质瘤，拥有非常良好的准确性。该模型有助于提高内镜内超声医生的诊断性能，但要进一步开发一个多模态的EUS-AI系统。
1. 采用多壳同步加量调强技术提高巨大局部晚期耐药胃肠间质肿瘤放疗剂量的可行性研究★★★
背景：在巨大局部晚期耐药胃肠间质瘤（LADR-GIST）的放疗中，对常规剂量方案的放射抵抗和健康组织的放射毒性是一个临床挑战。本研究旨在评估使用多壳同步加量调强技术（SIB-IMRT）策略为LADR-GIST提供一个安全和有效的递增剂量方案的可行性。
方法：本研究选取7例LADR-GIST患者。所有患者的改良SIB-IMRT计划是通过针对肿瘤区（GTV）内的四个环形区域（壳）提供不同的递增剂量梯度而产生的。肿瘤中心体积（GTVcenter）的剂量提升到70-92.5Gy（25次分割），而计划靶体积（PTV）和壳1的剂量保持在50.0 Gy。根据不同的剂量递增梯度，改良SIB-IMRT计划分为四组（SIB-IMRT组）。为了作比较，我们还对所有患者（Con-IMRT组）生成了通过常规IMRT技术（Con-IMRT）获得的50 Gy（25次分割）的计划（Con-IMRT组）。所有计划归一到处方剂量50.0 Gy覆盖95%的计划靶体积。对5组的等效均匀剂量（EUD）、相对等效均匀剂量（rEUD）、剂量体积直方图（DVH）、剂量曲线、适形性指数（CI）和机器跳数（MU）做评估。采用弗里德曼检验来确定是不是存在显著性差异（P0.05）。
结果：与Con-IMRT组相比，当剂量梯度增加时，SIB-IMRT组的GTV的EUD（EUDGTV）和rEUD得到改善，当剂量梯度达到处方剂量的20%时改善明显。随着递增-剂量梯度上升到处方剂量的25% rEUD趋于稳定。在Con-IMRT组和任何SIB-IMRT组之间，OARs的CIs和DVH指标没有显著的差异，但在SIB10-IMRT组和SIB25-IMRT组之间观察到显著的差异。在SIB-IMRT组，随着剂量曲线上剂量梯度变陡，较高的剂量主要积累在GTV的较内部份，并伴有较高的MU。
结论：针对LADR-GIST所提出的多壳SIB-IMRT策略在剂量学上是可行的，可以在不牺牲健康组织的情况下获得更高的治疗增益。结果显示针对靶体积给予20%处方剂量递增梯度的方案可以为LADR-GIST提供满意的剂量照射，应在未来的临床研究中进行评价。
其次，目前在胃肠间质瘤诊治指南中，放疗的地位非常边缘化，传统上认为胃肠间质瘤对于放疗不敏感，因此指南仅推荐作为姑息治疗手段。
再次，目前有研究表明，可能传统的放疗剂量偏低导致疗效不佳，增加放疗的剂量可能会增加胃肠间质瘤的敏感性。而笔者在临床实践中也发现，I125放射性粒子直接植入胃肠间质瘤肝转移瘤体内，可很好的控制的肿瘤的生长。因此，提高放疗的剂量来增加胃肠间质瘤的敏感性看来是个可行的方向。接下来的工作就是如何设计放疗的方案来减少毒副作用了。
该文章就是使用了多壳同步加量调强技术（SIB-IMRT）策略，目的是使胃肠间质瘤内部的放疗剂量增加，从起到更好的治疗效果。根据文章中讨论部分的介绍，有3例直径超过16cm的肿瘤获得了Choi标准下的部分缓解，这自然而然又勾起了外科医生的兴趣。总而言之，虽然专业术语过多“看不懂”，但对于一些难治性胃肠间质瘤的束手无策又让我“很想懂”，希望可以看到更多的研究结果来支持放疗作为治疗胃肠间质瘤的常规武器。
（文章中专业术语过多，感谢浙江大学医学院邵逸夫医院放疗科胡建斌医生给与的支持）
1. 舒尼替尼治疗伊马替尼耐药和/或不耐受的胃肠间质瘤：标准剂量方案和减量方案的安全性和有效性比较★★★
背景：舒尼替尼治疗伊马替尼耐药和/或不耐受的胃肠间质瘤 (GIST) 患者通常会导致严重的不良事件(AE)，从而导致治疗中断。
方法：我们回顾了 2007 年至 2020 年间在我们医院接受舒尼替尼治疗的伊马替尼耐药和/或不耐受 GIST 患者的临床记录。41 名患者被纳入并根据起始剂量分为两组：标准剂量组（50 mg/天，21 名患者）和减量组（37.5 mg/天，20 名患者）。比较两组患者的耐受性、安全性和临床疗效。
结果：标准剂量组中的三名患者 (14%) 和减量组中的另外三名患者 (15%)由于 AE 停止了舒尼替尼治疗(P = 1.000)。 3 级或更严重的治疗相关 AE 的发生率分别为 90% 和 75% (P = 0.238)。在标准剂量组中出现了可能与治疗相关的死亡的两例患者。临床疗效为两组之间具有可比性，至治疗失败的中位时间和总生存期分别为：标准剂量组为 4.5 个月 [IQR，3.6–9.0] 和 13.7 个月 (IQR，7.5–22.9)，而减量组为4.6 个月 (IQR，2.7–17.0) 和 13.4 个月 (IQR，9.3–36.8)。
结论： 使用37.5 mg 剂量的舒尼替尼倾向于降低毒性以及严重 AE 和治疗相关死亡的发生率。这种减少剂量的方案显示出和标准剂量等效的临床疗效，包括患者生存率。降低剂量的 37.5 mg 舒尼替尼可作为伊马替尼耐药和/或不耐受 GIST 患者的替代疗法。
有关舒尼替尼临床使用剂量的问题，一直是临床讨论热点问题，也是与疗效相关的问题，相关研究较少。这就是一篇来自日本学者的研究，比较舒尼替尼标准剂量和减量方案的安全性和有效性。虽然国内北肿沈琳教授和李健教授团队多年前已做过相似研究，并以此为基础，国内以减量方案为主要治疗模式，解决了国内患者服用标准剂量后因毒副作用大，经常中断治疗的问题。但我还是抱着很大兴趣想看看日本学者所做的研究有无新的亮点。但实话说，通读全文后未给我带来惊喜，与前面提到的国内研究结果相似，减量后由于降低毒性以及严重 AE 和治疗相关死亡的发生率，显示出和标准剂量等效的临床疗效，可以作为替代疗法。当然文中作者提到，他们假设减少剂量会抑制 TAE 的数量并显着增加剂量强度，从而提高患者的生存率。但与预期相反，治疗修改未能提高舒尼替尼治疗的疗效和安全性。关于 OS，虽然减量组似乎在晚期显示出生存改善，但亚组分析显示明显的改善是由于使用了三线酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 瑞戈非尼。当然两组显示出相似的耐受性，这是从因 AEs 停药和前 28 天内提前停药进行评估导致的结果。尽管早期的药代动力学研究已经阐明舒尼替尼及其活性代谢物的血浆谷水平在每个患者中差异很大，并且与体重无显着相关性。我们都知道预防严重 AE 的发生对于舒尼替尼治疗至关重要，并且以减少的剂量开始是临床上可接受的选择。尽管有建议行药物监测 (TDM) 指导的剂量调整 以达到个体化给药的解决方案；然而，它面临着实际挑战，包括成本、采样时间和测试的可及性。另外该研究的两组患者组在时间上不匹配。 我们都明白治疗中积累的临床经验有助于改善患者管理，并可能导致不良反应的减少尤其是危及生命的 AE 的减少。这再次说明我们间质瘤患者全程管理的重要性。同时我也看到，与日本学者相比，国内北肿团队在解决临床问题上的敏感性，是非常值得我学习的。
越来越多的研究表明，主要由肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、淋巴细胞(TILs)以及间质分化(SD)组成的肿瘤微环境(TME)对GIST的预后以及药物疗效有显著影响。虽然目前临床前和临床数据只能反复强调TME在GIST中的相关性，相关临床试验还处于“ongoing”的状态，但有可能在不久的将来对临床实践产生影响。本综述旨在加深对GIST中突变状态与免疫微环境之间潜在串扰的理解，为晚期TKI难治性GIST免疫单独或联合靶向治疗的潜在应用提供方向。
5、 GIST发生、发展阶段PD-L1表达、相应的共刺激/共抑制分子顺序变化；
作者题目用“Exploring”是在吸引眼球，用“Crosstalk”是在推卸责任。本文作为综述，梳理了GIST与免疫微环境的动态变化，几条经络笔者在正文部分进行了概括（可能不全）。如果说“Exploring”，大抵是想让读者探索；如果说“Crosstalk”，大抵有“剪不断、理还乱”的滋味，只能是串扰了，谁因谁果无法界定。如果我这样的语气可以带你走进正文，亚历山德罗可能会说：“Thank you very much, Dr. Liu”。
春节刚过，马上接到述评任务，确实需要找个安静的角落。也非常感谢北京大学肿瘤医院李健教授对我本人的悉心关照，只要有免疫相关的文章就安排给我点评（这是我第8篇点评与GIST免疫相关的文献）。灵魂拷问一下，作为临床大夫，免疫治疗到底适不适合GIST患者？！我试图从我前期月评作业里寻找答案或者蛛丝马迹（2020年第2、11期，2021年第4、7、8期，2022年第10、12期）。
一个比较有意思的现象是小GIST与腺癌，离得越远，侵袭性越低，正所谓“近朱者赤，近墨者黑”。对于有驱动基因的GIST，TME只能构成串扰，影响了预后，不太可能是成因。作者同时提供了重要信息，GIST的TME主要成分是TAMs、TILs和SD，这与其他实体瘤不同。前两者我们耳熟能详，SD可能关注的不多，也许是个突破口。上一期我曾对PD-L1的血浆水平与GIST预后相关性的文献进行了月评，我们都知道PD-L1表达于肿瘤细胞和DC细胞，但是其实GIST的TME不包含DC，B细胞也很少。
了解GIST的发生/发展、转移、基因突变类型、核分裂像、大小、TKI的疗效，如果把每一阶段都对应上TME，那么动态串扰的景象就形成了，如同欣赏黄公望的《富春山居图》。
联系前期的月评作业，免疫治疗在TKI耐药或野生型GIST中有一席之地，或单药或联合。其实，这里的免疫治疗概念已经不单是ICIs了，SD所指引的方向是VISTA、IDO、LAG3、TIM3和NK。
研究目的：直肠胃肠间质瘤(GIST)有多种治疗方案，但对于这种少见类型GIST的最佳治疗方案仍不确定。本综述的目的是评估包括化疗时长等在内的最佳的治疗方案。
方法：在PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中检索根治性对比局部切除以及新辅助治疗对比辅助治疗对直肠GIST管理影响的相关文章。我们特别评估了上述因素对切缘、复发、总生存期、5年无病生存期和住院时间的影响。
结论：新辅助化疗与5年总生存率的提高有关，而局部切除与平均住院时间的缩短有关。需要进一步的大容量前瞻性研究，以进一步确定这种复杂类型GIST的最佳治疗方案。
直肠GIST并不常见，仅占所有胃肠道间质瘤的5%。但由于其特殊的解剖部位以及多种治疗方案，一直广受讨论和关注。创伤性的根治术不再是唯一的治疗选择，尤其是在强调保全器官功能与肿瘤治愈两手抓的今天。同时，随着外科技术的进步及向精细化、微创化的转变，越来越微创的术式在直肠GIST的治疗上得到运用。而以伊马替尼为主的新辅助治疗通过有效缩瘤、降低肿瘤负荷，使得微创治疗能够更好地实现。新辅助伊马替尼治疗的疗效非常显著，可以使以前被认为不可切除的肿瘤转化为可切除甚至是局部切除，并且可以降低复发率。对于直肠GIST新辅助治疗的管理，包括最佳治疗时长、退缩后的术式选择都是一直以来讨论的热点。
本研究主要针对直肠GIST的新辅助治疗对比辅助治疗对长期生存预后的影响以及局部切除对比根治性切除对短期外科学结局和长期生存预后的影响进行meta分析。研究发现在复发率和5年DFS方面，新辅助治疗对比辅助治疗并没有显著差异，但新辅助治疗组的5年OS却远远高于辅助治疗组 (90.9% vs. 76.7%)，很可能是因为两组间存在选择偏倚，队列基线特征并不均衡。而作者针对这一结果也认为纳入的研究由于存在非常明显的异质性，所以结果有待商榷。在既往的研究中，通常认为新辅助治疗是有助于提高R0切除率从而降低复发率，并从肿瘤生物学上整体提高患者生存预后。本研究想探索的应该是对于高危直肠GIST患者（肿瘤体积大、累及临近器官、破裂风险高、核分裂象高等）的药物治疗应该放在手术前还是手术后。作为外科医生，可能关注更值得探索的是高危直肠GIST患者接受新辅助治疗的最佳时长？术后是否还需要接受辅助治疗、其判断的标准及治疗时长？这些是临床医生关心的热点。我们团队在2022年总结并发表了关于本中心直肠GIST患者新辅助治疗全程管理的文章，着重探索了新辅助治疗时长的问题并发现接受12个月的新辅助治疗可能获益最大。直肠GIST的患者接受新辅助治疗并不会增加围术期并发症的发生率，同时可以降低复发风险。
另外，针对术式的选择，本研究发现对患者的长期预后并无影响。局部切除组有更短的住院时间而根治术组有更高的R0切除率，这些都是可以理解的也是意料之中的。但撇开联合靶向药物治疗的前提下去对比意义不大。
总的来说，由于本篇meta分析由于纳入的回顾性研究且研究异质性过大，最终没有得出太多令人惊艳，令人信服的结论。但靶向药物已充分融入GIST综合治疗的全程中，且疗效显著的情况下，现阶段直肠GIST治疗再提前瞻性研究应该不太合适了，让患者获益的个体化治疗的真实世界研究（包括生活质量）才更有临床价值，作者也在讨论中提到了这一点。
这是一篇GIST领域大牛Joensuu教授受编辑特邀，对2022年初Chi教授发表在JCO上关于MEK抑制剂比美替尼联合伊马替尼一线治疗GIST研究的评论。Chi教授在2020年的ASCO上口头报道了初步结果，随着样本量的增多和随访时间的延长，最终于2022年发表于JCO，一个另辟蹊径对于一线治疗的探索。可能因为伊马替尼的高效性和安全性，自从尼洛替尼和伊马替尼头对头的临床研究失败后，没有药物敢单挑伊马替尼的地位，因此联合用药不失是一种选择。这个单臂的II期研究给出的数据还是非常令人振奋的，ORR达到69%，mPFS为29.9个月。3/4级AE包括无症状的肌酐磷酸激酶增高（79.1%）、低磷血症（14%）、中性粒细胞降低（9.3%）、斑状丘疹（7.0%）和贫血（7.0%）。和既往所报道的多个伊马替尼一线数据相比应该是令人振奋的。但是Joensuu教授还是指出：疗效和历史数据相比较要非常谨慎，二组的入组人群特征存在差异。如：入组人群中没有PDGFRA D842V突变者，c kit exon 11的比例为69%，c kit exon 9仅为7.1%，患者的肿瘤负荷和其他研究相比较小，这些都会提高疗效数据；同时由于该组患者中还存在着辅助治疗停止后三个月后出现复发的患者，因而不排除有可能因继发突变的存在而降低ORR或PFS的可能性。另外Joensuu教授从机制上指出除了MAPK通路，KIT信号还可通过PI3K-AKT及STAT3通路而传导，因而IM单纯联合MEK抑制剂可能还不足以抑制KIT的全部信号传导。最后就是安全性方面，除了上面所报道的3/4级的AE，所有级数的外周水肿（79%）、粉刺状皮疹（74%）、班丘疹（49%）、腹泻（61%）、心脏射血分数下降（7%）、视力模糊（21%）、贫血（88%）和肌酐磷酸激酶升高（100%）的发生率还是明显高于既往所报道的伊马替尼的不良反应。因而还是要谨慎地评判联合用药的疗效和安全性，RCT研究是证实联合用药的最终方法。
Joensuu教授发起及参与了GIST领域多个里程碑式的临床研究，非常感叹其对临床研究的细致入微地剖析。药物的研发都是基于一系列的体外/内实验，I期，II期及III期研究。GIST领域大家所熟悉的药物中，除了一线的伊马替尼和阿伐替尼是通过II或I期研究获批适应症的（那是基于当时无有效药物的背景下），后来的二线，三线及四线药物都是经过III期RCT研究而获批，当然因为没有标准治疗就以安慰剂为对照。当新的药物或治疗方案要挑战现有的标准治疗，势必要开展以标准治疗为对照组的III期RCT研究。而III期研究的开展都是基于I，II期的数据，包括疗效和安全性数据。只有在优异的数据前，申办方才会有信心进一步开展耗费大量人力和物力的III期RCT研究，但是在此一定要对此数据产生的内在和外在原因有所分析。近二年GIST领域的以标准治疗为对照的二个III期研究都没有达到主要研究终点，这其中部分原因是实验药物I/II期单臂研究中入组人群及III期研究入组人群的肿瘤负荷、基因状态和对照药物上市研究临床研究的人群有很大差异，而导致I/II期数据无法在随机的III期研究中复制，而对照组反而取得了较好的疗效数据有关。实际上Joensuu教授给这个II期研究的结论泼了点冷水，也是希望其在未来开展的III期研究设计中从研究目标的假设，入组人群的选择上等方面尽量规避失败的可能。毕竟医生和患者一样也期待有新的药物或者新的治疗方案出现，更好地改善GIST患者的预后。
家族性胃肠间质瘤（GIST）是一种罕见的常染色体显性遗传病，目前仅有少数受累家族被报道。本文中我们报告了一个家族性GIST病例，其被发现在KIT第18外显子中携带新型胚系突变。一名58岁男性患者出现胃黏膜下病变并伴有皮肤色素沉着，随后被诊断为多结节性GIST。先行内镜手术切除较大的胃部黏膜下病变，然后进行病理检查得以诊断GIST。家族史显示，其他一些家族成员也有类似的皮肤色素沉着。全外显子测序用于搜索潜在的驱动突变，一代测序用于验证突变。在这些遗传性GIST中检测到KIT的一种新的主要驱动突变（c.G2485C，p.A829P），这在一些靶向治疗耐药的GIST中已被报道。随后建立了用于快速筛选候选药物和探索潜在机制的细胞模型。该突变可通过KIT的配体非依赖性激活导致细胞增殖和伊马替尼耐药；然而，服用瑞派替尼被确定是该突变的适用靶向治疗。该突变激活了JAK/STAT3和MAPK/ERK通路，这可以被瑞派替尼抑制。据我们所知，这是家族性GIST中KIT-A829P突变的首次报告，补充了家族性GIST的发病机制，并为该疾病的精准治疗提供了宝贵的理论参考。
中国医科大学盛京医院团队对其所经治的1例家族性GIST病例进行了深入的临床研究。临床上GIST是一个罕见病，而罕见病的临床研究其实恰恰应该是我国的强项，因为我国人口基数巨大，所以在临床上罕见病患者其实可能并不罕见，还是经常能够被比较多的医疗中心和医院所诊治。比如我们中心就收治了将近600例的黑斑息肉病患者就是一个例证。
对罕见病进行临床研究而言，所面对的最大难题是临床医生对罕见病的不认识、不重视，因此导致了误诊漏诊，即使诊治正确了也觉得是罕见病而不善于总结。而且一般杂志受制于影响因子贡献率的问题，对于罕见病文章的发表也不是很友好。这样就可能会引起我们白白丢失了宝贵的临床资源。从这篇文章里，首先我们可以学习他们对于罕见病深深挖掘的治学态度。其次，他们对于罕见病的研究方法非常系统和全面，这应该也是本文能够被高分杂志录用的一个原因。第三，GIST的研究跟我们中心重点研究的一个罕见病——黑斑息肉病在基因分型、皮肤色素沉着的临床表现和治疗方面有很多类似之处，相关研究方法和思路可以给咱们提供一个很好的思路借鉴。
